2023年6月，國(guó)家心血管病中心發(fā)布最新的《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2022》顯示：2022年，我國(guó)高血壓患者人數(shù)2.7億人，18歲及以上居民高血壓患病率為25.2%;高血壓治療人數(shù)1.07億人，治療率為39.5%。這些數(shù)據(jù)均提示，高血壓和心衰已經(jīng)成為巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。在健康中國(guó)背景下，有效預(yù)防和用藥治療更顯得尤為重要。

　　近年來(lái)，一款名為“沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片”(原研廠家為諾華制藥，商品名：諾欣妥)的藥物，因其療效確切，可以給心衰患者帶來(lái)多重獲益，獲得了全球?qū)＜业囊恢抡J(rèn)可，也成為我國(guó)心衰和高血壓治療一線用藥。因該藥物背后蘊(yùn)藏著巨大的商業(yè)價(jià)值，自原研產(chǎn)品上市以來(lái)即遭遇了國(guó)產(chǎn)廠家“圍攻”式的仿制挑戰(zhàn)。2023年8月，南京一心和醫(yī)藥科技有限公司(一心和)的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片(商標(biāo)名：一心坦®)在通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)后，立即搖身一變高調(diào)宣布，其并沒(méi)有采用原研的專利工藝，而是采用的是自創(chuàng)的晶型工藝，繞開(kāi)了諾華在中國(guó)的專利壁壘，要搶在原研專利保護(hù)期內(nèi)提前上市。此消息一出，引起了市場(chǎng)的一片嘩然。

　　越來(lái)越多的衛(wèi)生界人士和醫(yī)學(xué)專家質(zhì)疑：一款按照法規(guī)要求通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)出來(lái)的仿制藥，到底是通過(guò)什么方式瞞天過(guò)海，宣稱繞開(kāi)專利搞個(gè)創(chuàng)新晶型就能上市的?它的臨床有效性及安全性是否可以得到保障?在原研藥企諾華制藥發(fā)布公告宣稱原研專利有效，其他企業(yè)上市即侵權(quán)的背景下，一心坦®又是如何罔顧患者健康冒險(xiǎn)上市的?帶著種種疑惑，筆者試著帶大家一探究竟。

　　1、什么是共晶?

　　藥物共晶是一種創(chuàng)新的藥物形態(tài)，它通過(guò)超分子技術(shù)將活性藥物成分(APIs)與輔助化合物(共晶形成劑，CCF)結(jié)合，形成全新的固態(tài)結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)不是簡(jiǎn)單的混合物，而是兩種或多種分子通過(guò)非共價(jià)鍵相互作用，以特定的化學(xué)計(jì)量比在晶格中排列，形成穩(wěn)定的共晶系統(tǒng)。

　　共晶技術(shù)的關(guān)鍵在于選擇合適的共晶形成劑。這些分子能與APIs形成氫鍵或其他類型的非共價(jià)鍵，從而改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，而不影響其藥理活性。

　　通過(guò)共晶技術(shù)，可以顯著提高藥物的溶解度和生物利用度。此外，共晶還能改善藥物的機(jī)械性質(zhì)，如流動(dòng)性和壓縮性，這對(duì)于藥物的加工和制劑是非常有益的。它還能提高藥物的穩(wěn)定性，包括對(duì)光、濕度和溫度的穩(wěn)定性，這對(duì)于延長(zhǎng)藥物的保質(zhì)期和改善其儲(chǔ)存條件具有重要意義。藥物共晶技術(shù)利用超分子自組裝的原理，通過(guò)精細(xì)調(diào)控分子間的相互作用，實(shí)現(xiàn)了藥物性質(zhì)的優(yōu)化。

　　2、晶型不同對(duì)藥物屬性有重大影響

　　不同的藥物晶型，對(duì)藥物的吸收可能會(huì)帶來(lái)顯著的影響，尤其是對(duì)于難溶性藥物而言，控制晶型是一個(gè)非常重要的藥學(xué)優(yōu)化策略。

　　懂藥的人都知道，卡馬西平是一種抗驚厥劑，存在三種非溶劑化晶型(α、β、γ)和一個(gè)二水合物，其中二水合物的溶解性最差�？�馬西平屬于BCS第二類低溶解性高滲透性的藥物，因此藥物的溶出速率是藥物的吸收限制步驟，因而晶型的形態(tài)對(duì)最終的生物利用度及生物等效性(BA/BE)會(huì)有較大影響。1988年，因臨床失敗53批卡馬西平片200mg被召回，將其中3批仿制藥產(chǎn)品與1批原研產(chǎn)品進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)(24例)，發(fā)現(xiàn)3批生物利用度與原研有較大差異，且在體外溶出行為上也產(chǎn)生較大差異;而兩者使用不同的晶型是主要原因之一。

　　同屬于難溶性藥物的沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片，是由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦鈉按1:1摩爾比組成的共晶體藥物，每個(gè)藥物分子含有2.5個(gè)結(jié)晶水。這種特定化學(xué)組成的穩(wěn)定共晶結(jié)構(gòu)，可使沙庫(kù)巴曲與纈沙坦鈉片的吸收與消除速率相近，保障兩者藥效發(fā)揮同步一致性。此外，這種共晶體藥物成分構(gòu)成比恒定、貯存穩(wěn)定性好，可顯著提高藥物溶解度和口服生物利用度等優(yōu)勢(shì)，不僅確保了片劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，還增強(qiáng)了纈沙坦在人體內(nèi)的生物利用度。

　　一心坦為了繞過(guò)原研的專利，采用了含有3個(gè)水的不同的晶型。

　　醫(yī)藥學(xué)術(shù)論文指出，不同的晶型，也被稱為多態(tài)體，可以對(duì)物質(zhì)的屬性產(chǎn)生重大影響。可能產(chǎn)生的藥物差異包括以下4方面：

　　1)溶解度：不同的晶型可能具有不同的溶解度。溶解度更高的多態(tài)體會(huì)更快溶解，這對(duì)于藥物的有效性至關(guān)重要。

　　2)穩(wěn)定性：在特定條件下，某些多態(tài)體比其他多態(tài)體更穩(wěn)定。不太穩(wěn)定的形態(tài)可能會(huì)隨著時(shí)間的推移轉(zhuǎn)變?yōu)楦�穩(wěn)定的形態(tài)，這會(huì)影響產(chǎn)品的保質(zhì)期和效力。

　　3)生物利用度：在藥物領(lǐng)域，不同的晶型可以影響藥物被吸收到血液中的速率和程度，這對(duì)其治療效果至關(guān)重要。

　　4)熔點(diǎn)：不同的晶體結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致熔點(diǎn)的變化，這會(huì)影響物質(zhì)的加工和儲(chǔ)存要求。

　　3、一心坦®新晶型未進(jìn)行生物利用度臨床驗(yàn)證

　　作為4類仿制藥的一心坦®與原研晶型不同。一心和所引用的自研技術(shù)專利，僅提出工藝改善的過(guò)程，但并無(wú)明確指出是否已完成纈沙坦的生物利用度(Bioavailability, BA)臨床驗(yàn)證。在等效性數(shù)據(jù)未公開(kāi)的情況下，一心坦®是否具備諾欣妥®(Entresto®)已被實(shí)證的全部藥效仍未可知。

　　諾華的核心專利之一為2.5個(gè)結(jié)晶水的晶體形式專利(中國(guó)專利號(hào)：ZL200680001733.0)。諾欣妥®采用該專利研制。諾華對(duì)諾欣妥®的所有臨床研究和臨床數(shù)據(jù)，都是基于2.5個(gè)結(jié)晶水的共晶體所做。

　　過(guò)往研究已表明，纈沙坦因其原料物化特性，存在相當(dāng)程度的個(gè)體間吸收差異;而在諾欣妥®(Entresto®)已批準(zhǔn)的中文說(shuō)明書中提到“沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的口服絕對(duì)生物利用度分別約為≥60%和23%。與其他已上市片劑中的纈沙坦相比，諾欣妥®中的纈沙坦生物利用度更高”，美國(guó)上市說(shuō)明書中也提到“ENTRESTO中的纈沙坦的生物利用度高于其他市售片劑中的纈沙坦;ENTRESTO中的26毫克、51毫克和103毫克纈沙坦相當(dāng)于其他市售片劑中的40毫克、80毫克和160毫克纈沙坦。”共晶后的纈沙坦，與單用纈沙坦相比，提升了40%的生物利用度，在醫(yī)師處方使用下，還能與主流的纈沙坦規(guī)格進(jìn)行劑量橋接。這樣的劑量效應(yīng)受惠于含有2.5個(gè)結(jié)晶水的共晶復(fù)合物，改善了單用纈沙坦的藥代短板。

　　但目前沒(méi)有任何公開(kāi)的臨床研究或文獻(xiàn)表明，含有3個(gè)結(jié)晶水的一心坦®能夠提升纈沙坦至相同的生物利用度，更無(wú)法確保纈沙坦個(gè)體間吸收差異問(wèn)題是否得到改善。這樣的藥片無(wú)論是在劑量橋接或病患長(zhǎng)期用藥上都會(huì)存在隱患。

　　4、總結(jié)

　　近年來(lái)，一些藥企通過(guò)所謂繞開(kāi)原研專利，打著擦邊球上市，給患者的生命健康帶來(lái)了嚴(yán)重的隱患。

　　·江蘇德源藥業(yè)、中天藥業(yè)和國(guó)瑞藥業(yè)的降糖藥苯甲酸阿格列汀片被地方藥械采購(gòu)平臺(tái)暫停交易

　　·東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司的降糖藥利格列汀片被廣州藥品集團(tuán)采購(gòu)平臺(tái)暫停掛網(wǎng)資格

　　·山東新華制藥的葡萄糖酸鈣注射液因未過(guò)評(píng)被遼寧省藥品和醫(yī)用耗材集中采購(gòu)網(wǎng)暫停掛網(wǎng)

　　·廣州藥品集團(tuán)采購(gòu)平臺(tái)擬暫停未通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)藥品318個(gè)。

　　·湖南華納大藥廠股份有限公司生產(chǎn)的左奧硝唑片被上海、安徽等地陸續(xù)暫停掛網(wǎng)，并被索賠3075萬(wàn)元

　　·浙江海正藥業(yè)公司制造的“盈特”牌注射用米卡芬凈鈉被裁定停止許諾銷售(掛網(wǎng)銷售)

　　·豪森公司在維格列汀專利有效期內(nèi)就向數(shù)省市招采平臺(tái)就仿制藥“維格列汀片”申請(qǐng)掛網(wǎng)，被判侵權(quán)，并賠償616340元

　　一心坦為了巨大的商業(yè)利益鋌而走險(xiǎn)，一邊說(shuō)自己通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，一邊又聲稱繞過(guò)原研專利有自己創(chuàng)新的工藝，實(shí)在令人捏一把汗。在醫(yī)藥健康和公共衛(wèi)生備受重視的今天，患者的生命和健康應(yīng)該受到更多的重視。在缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，換個(gè)馬甲搶先上市的一心坦真的能令人心坦嗎?

（責(zé)任編輯：華康）