——北京大學(xué)第一醫(yī)院骨腫瘤科 燕太強

　　骨肉瘤是兒童和青少年最常見的原發(fā)惡性骨腫瘤，占兒童原發(fā)惡性腫瘤的第三位，發(fā)病率遠低于兒童白血病和淋巴瘤，僅為2-3/百萬人群。骨肉瘤最常發(fā)生于長骨干骺端，也就是青少年肢體生長最活躍的部位，依次為股骨遠端、脛骨近端、肱骨近端和股骨近端等。雖然骨肉瘤為罕見腫瘤，但其對患兒身心健康的影響和社會的危害極大。

　　隨著國內(nèi)外新輔助化療的開展，骨肉瘤保肢治療已成為主流，保肢技術(shù)和手段也獲得了極大的提高。然而骨肉瘤生存率近40年一直處于“平臺期”，肺轉(zhuǎn)移成為限制患者生存率進一步提高的“瓶頸”。關(guān)于骨肉瘤病因、臨床表現(xiàn)和早診早治的科普宣教活動，本人已在2021年4月的“全國腫瘤防治宣傳周”上發(fā)表過，請大家查閱了解(見燕太強好大夫在線的科普號)。今年“2·29“世界罕見病日”旨在呼吁社會提高對罕見疾病的認識，積極治療，改善罕見病患者的生命質(zhì)量。借此機會，本人將對骨肉瘤進行系列科普，重點關(guān)注骨肉瘤保肢新進展，骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移臨床治療進展以及基礎(chǔ)科研轉(zhuǎn)化為打破肺轉(zhuǎn)移“瓶頸”帶來的曙光。

　　【病例分享1】：男孩10歲，左脛骨近端骨肉瘤，新輔助化療后反應(yīng)良好，初次手術(shù)行脛骨近端瘤段截除，脛骨半關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后完成全部六個療程的化療。術(shù)后8年，患肢局部未復(fù)發(fā)，也未出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移�；純捍藭r已達到骨肉瘤臨床治愈標準，但由于孩子身高已達180cm，左下肢肢體短縮已有7cm，墊高鞋底已無法完成步態(tài)矯正，且患者無法長時間行走。為避免日后患者出現(xiàn)骨盆傾斜和脊柱側(cè)彎，需要進行干預(yù)處理。雖然短縮主要發(fā)生在脛骨，但可通過外固定架延長同側(cè)股骨，基本達到了雙下肢等長。3個月后攝片示骨生長良好，可以扶拐行走(下圖)。

　　【科普答疑】兒童肢體骨肉瘤如何盡量保留肢體生長潛能?

　　腫瘤切除后大段骨缺損重建方法最常用的是腫瘤假體置換，既往滅活再植、異體骨關(guān)節(jié)移植、膝關(guān)節(jié)融合等方式，由于并發(fā)癥高，療效差，已淘汰不用�，F(xiàn)在的腫瘤假體發(fā)展為組配假體，骨缺損段的長度可以像“樂高插件”一樣隨意組裝長度，術(shù)中操作方便簡單。且髓腔柄為骨長入生物型，可延長假體使用壽命。(病例1圖)

　　兒童肢體腫瘤假體置換非常重要的是保留肢體生長潛能。眾所周知，人體身高的70%來自膝關(guān)節(jié)兩側(cè)(股骨遠端和脛骨近端)骨骺的生長延伸，任何一側(cè)的損傷必將造成肢體的不等長。但由于肢體骨肉瘤70%左右發(fā)生在股骨遠端和脛骨近端，因此膝關(guān)節(jié)一側(cè)的骨骺必將隨著腫瘤瘤段的廣泛切除而消失。如何保留膝關(guān)節(jié)另一側(cè)骨骺的生長潛能，減少日后肢體不等長的程度是手術(shù)計劃中非常重要的環(huán)節(jié)。根據(jù)具體情況可采用不同處理方式。比如采用單純半關(guān)節(jié)置換或兒童鉸鏈關(guān)節(jié)，避免對側(cè)骨骺損傷;股骨遠端假體置換在術(shù)中即可延長2cm，脛骨近端假體可延長1cm;如果腫瘤距離骨骺或關(guān)節(jié)面尚有3cm以上安全距離，也可嘗試保留骨骺或關(guān)節(jié)面，采用最新的3D打印個性化定制假體(下圖)，3D假體面可以和截骨端達到骨性愈合，日后肢體可以達到幾乎等長;如果肢體不等長確實無法通過保守方法解決，可以在腫瘤治愈后行外固定架或增加假體插件延長肢體。保肢的優(yōu)勢在于患者不僅保留了完整的肢體，也保全了健康的心理，對家庭和社會的穩(wěn)定非常重要。腫瘤組配生物型假體以及3D打印個體化定制假體的發(fā)展使患者可獲得更接近生理狀態(tài)的假體功能和假體壽命。

　　【病例分享2】：四十年前她是不幸的，一名12歲的小姑娘在北京大學(xué)第一醫(yī)院骨腫瘤科確診為肱骨近端骨肉瘤。當時國內(nèi)骨肉瘤新輔助化療和保肢手術(shù)剛剛起步，小姑娘嘗試保肢失敗后遺憾地接受了截肢手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)化療。然而身心打擊接踵而至，術(shù)后一年，患者出現(xiàn)了左肺轉(zhuǎn)移，接受了開胸肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù);第二年，患者右肺也發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移灶，再次進行了右側(cè)開胸手術(shù)。小姑娘這種不樂觀的情況在當時能夠繼續(xù)接受治療亦是不易，更何談達到治愈的目的。好在由于患者家屬和北大醫(yī)院骨腫瘤科的堅持治療，奇跡降臨到了小姑娘身上。之后的她是幸運的，定期復(fù)查，局部沒有復(fù)發(fā)，遠處沒有出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶。她還組建了家庭，也有了自己健康的孩子。2023年底，她52歲了，享受著正常人普通幸福的生活!

　　【科普答疑】影響骨肉瘤生存的預(yù)后因素有哪些?

　　影響骨肉瘤生存的預(yù)后因素有很多。年齡因素：化療耐受性與年齡相關(guān)，年輕患者的化療劑量-強度高，預(yù)后好于40歲以上的成人;腫瘤部位和體積因素：年齡較大患者腫瘤更容易發(fā)生于中軸骨，比如骨盆和脊柱部位，且腫瘤體積較大，腫瘤化療反應(yīng)差，因此骨盆部位的骨肉瘤預(yù)后差于肢體;化驗檢查：一般堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶高并不說明患者的預(yù)后，但動態(tài)觀察可以反映患者化療反應(yīng)或監(jiān)測腫瘤術(shù)后有無復(fù)發(fā);單發(fā)還是多發(fā)因素：多發(fā)骨肉瘤堿性磷酸酶也顯著高于單發(fā)患者，多發(fā)比單發(fā)預(yù)后顯著差;化療反應(yīng)因素：一般來說腫瘤對化療敏感，是比較有利的預(yù)后因素，化療后腫瘤壞死率高于90%的患者的生存率顯著高于低于90%的患者，這具有統(tǒng)計學(xué)意義;肺轉(zhuǎn)移因素：這是最重要的預(yù)后因素，肺轉(zhuǎn)移的患者五年生存率降低至30-40%，具體取決于肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時間點，肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量，單肺還是雙肺累及，以及肺轉(zhuǎn)移是否可以被完全去除。

　　【科普答疑】為什么骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移是限制患者生存的“瓶頸”?

　　歸功于上世紀80年代興起的新輔助化療，不僅90%以上的骨肉瘤患者可以成功保肢，而且患者的五年生存率也由過去的不足20%提高到50-60%。然而近40年來，全世界骨肉瘤患者的生存率一直處于“平臺期”。盡管臨床上在不斷嘗試新藥或增大原有化療藥物的劑量，對骨肉瘤患者的生存率提高收效甚微，主要原因在于25-40%的患者在化療過程中或化療后2年內(nèi)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。一旦出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，則預(yù)示著腫瘤的生物學(xué)行為具有更強的侵襲性或化療耐藥或綜合治療抵抗等，肺轉(zhuǎn)移灶進展的長期有效控制將會非常棘手。遺憾的是目前各種靶向藥物的臨床使用以及最新的免疫治療，如抗PD1，PDL1抗體收效甚微，肺轉(zhuǎn)移仍是患者預(yù)后不佳的最主要因素，也是限制患者五年生存率進一步提高的“瓶頸”。

　　【科普答疑】骨肉瘤保肢是否增加肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生?

　　有的患者在術(shù)前化療過程中沒有發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，但保肢術(shù)后化療過程中定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移。是保肢增加了肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生嗎?答案是否定的。因為肺轉(zhuǎn)移是原發(fā)部位骨肉瘤細胞通過血液傳播到肺部，在肺部首先形成微小轉(zhuǎn)移灶(這個階段現(xiàn)在的檢查手段不能發(fā)現(xiàn))，再發(fā)展為可檢測到的大轉(zhuǎn)移灶。一個事實就是，在化療出現(xiàn)之前，所有肢體骨肉瘤患者均截肢，仍有80%的患者將死于肺轉(zhuǎn)移，說明肺轉(zhuǎn)移在80%的患者初診時就已經(jīng)存在。歸功于新輔助化療的開展，消滅了部分患者肺轉(zhuǎn)移，使五年生存率由低于20%升高到50-60%，說明仍有部分患者的肺轉(zhuǎn)移不能被化療消除。另外理論上通過化療將腫瘤局部和全身控制后，將局部腫瘤切除，有利于消除原發(fā)部位腫瘤繼續(xù)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。骨肉瘤保肢或截肢都只是骨肉瘤的局部治療方式，因此保肢和截肢都不會增加肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

　　【科普答疑】骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移臨床該如何治療?

　　雖然出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移后處理非常棘手，但并不代表沒有治愈的希望。如病例2的小姑娘一樣，通過積極的治療，同樣可以獲得對抗疾病的信心。肺轉(zhuǎn)移常規(guī)處理方式如下圖所示。一項回顧性分析表明，對于可切除的骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移灶，手術(shù)組患者的無進展生存時間(21.6 vs 3.65 月，P = 0.011)和總生存時間(34.0 vs 12.4 月，P = 0.0044)均顯著優(yōu)于單純接受化療組。對于拒絕手術(shù)或無法手術(shù)切除的多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，可以采用伽馬刀或中子放療。另外，霧化吸入化療治療肺轉(zhuǎn)移可以減少化療的全身反應(yīng)，增加肺轉(zhuǎn)移灶局部高濃度，小鼠骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移模型顯示肺轉(zhuǎn)移灶縮小。目前吉西他濱霧化吸入I/II期臨床試驗正在進行中。

　　【科普答疑】現(xiàn)在骨肉瘤哪些基礎(chǔ)科研成果已臨床轉(zhuǎn)化?能否發(fā)現(xiàn)治療肺轉(zhuǎn)移新的靶點?

　　骨肉瘤的基礎(chǔ)科研包括骨肉瘤的發(fā)病機制和肺轉(zhuǎn)移機制，這些研究一直如火如荼地進行著。隨著對骨肉瘤基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)以及代謝組學(xué)等多組學(xué)的研究深入，人們逐漸認識到骨肉瘤是一個非常奇特的腫瘤。不同于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等其他實體瘤可以發(fā)現(xiàn)致病的基因突變或融合基因，可以開發(fā)出特異的靶向藥物，骨肉瘤存在染色體高度不穩(wěn)定現(xiàn)象，表現(xiàn)為復(fù)雜多變的染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常以及非整倍體核型，因此很難用一種或幾種機制來解釋骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。至今為止，沒有發(fā)現(xiàn)一個編碼蛋白質(zhì)有意義的基因突變，因此沒有特異的骨肉瘤靶向藥物。對骨肉瘤免疫微環(huán)境的研究也發(fā)現(xiàn)骨肉瘤中免疫細胞浸潤很低，屬于免疫“冷腫瘤”。現(xiàn)在采取的策略在于使用阻斷腫瘤細胞異常信號傳導(dǎo)途徑的蛋白激酶抑制劑，比如索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等;針對腫瘤微環(huán)境中異常血管形成的帕唑帕尼、阿帕替尼;阻斷細胞內(nèi)異常激活蛋白的卡博替尼等。這些均已轉(zhuǎn)換為臨床應(yīng)用，并取得了一定的臨床效果。另外采用溶瘤病毒注射、Car-T提高骨肉瘤免疫治療效果，也正處于臨床試驗中。中國國家自然基金委針對罕見病也專門設(shè)立了專項基金研究，為發(fā)現(xiàn)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移新靶點的多組學(xué)研究正在進行中。相信在不久的將來，骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移這一限制患者生存的“瓶頸”一定會被突破!

　　【專家檔案】

　　北京大學(xué)第一醫(yī)院骨腫瘤科主任醫(yī)師，北京大學(xué)博士，加拿大和美國博士后，全國知名的骨腫瘤外科專家。在北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科郭衛(wèi)團隊工作近30年，臨床診療經(jīng)驗豐富。2024年1月工作調(diào)動到北大醫(yī)院，升任骨腫瘤科主任。

　　業(yè)務(wù)專長為良、惡性骨與軟組織腫瘤診療，癌癥骨轉(zhuǎn)移微創(chuàng)治療。臨床特色為原發(fā)惡性骨腫瘤(骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文肉瘤等)保肢，感染/松動等腫瘤假體翻修，兒童保肢生長潛能保留，復(fù)雜高難度3D打印半骨盆置換，骶骨、脊柱腫瘤切除重建，多發(fā)骨軟骨瘤病/神經(jīng)纖維瘤病/硬纖維瘤等導(dǎo)致的畸形矯正等。

　　獲得了9項國家和省部級基金資助，培養(yǎng)碩士/博士11名。中國抗癌學(xué)會骨腫瘤與骨轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會委員，國自然二審以及國家衛(wèi)健委臨床醫(yī)學(xué)研究和成果轉(zhuǎn)化專家等。

　　【門診時間】：北京大學(xué)第一醫(yī)院廠橋院區(qū)，周一(下午)和周三(上午)

（責任編輯：華康）