“關(guān)注罕見、點(diǎn)亮生命之光，弱有所扶、踐行人民至上”是本屆國(guó)際罕見病日主題。旨在提升診療能力、推動(dòng)保障落地，給予患者關(guān)愛、提升社會(huì)關(guān)注，助力中國(guó)式現(xiàn)代化罕見病診療保障工作高質(zhì)量發(fā)展。

　　值此2024年2月29日第十七屆國(guó)際罕見病日來臨之際，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科商慧芳教授團(tuán)隊(duì)在線揭秘“漸凍癥”的神秘面紗，科普解析漸凍癥并非絕癥，盡管目前還沒有治愈的方法，但通過早診斷、早治療、早干預(yù)，患者可以有效地控制癥狀，延緩病情的發(fā)展。

　　肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)，俗稱“漸凍癥”，是一種罕見的好發(fā)于中老年的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，全球標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率約為每年1.68/10萬人。ALS主要累及大腦皮層、腦干和脊髓(包括頸段、胸段和腰段)的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，造成進(jìn)行性肌肉無力和萎縮、構(gòu)音障礙、吞咽困難，最終患者往往因呼吸困難而去世等。

　　【科普講堂】肌萎縮側(cè)索硬化的發(fā)病機(jī)制

　　ALS發(fā)病原因和機(jī)制尚不完全清楚。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)40余種與ALS發(fā)病相關(guān)的致病基因，但攜帶這些已知致病基因變異的病例僅占ALS患者整體的5%-10%，超過90%的患者被歸為散發(fā)性。一般認(rèn)為，ALS的發(fā)生并不是由單一獨(dú)立的因素造成，而是在一定遺傳背景和環(huán)境因素相互作用下，涉及興奮性氨基酸毒性、線粒體功能異常、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、RNA代謝缺陷、能量代謝異常、細(xì)胞骨架紊亂、軸突受損和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)異常等多種病理生理過程。

　　【科普講堂】肌萎縮側(cè)索硬化的臨床表現(xiàn)

　　ALS主要表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元同時(shí)受累，呈現(xiàn)延髓肌、四肢、胸腹部肌肉進(jìn)行性無力和萎縮。起病部位的不同，ALS患者的臨床表現(xiàn)亦不相同，如頸段區(qū)域運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累，患者可以手部肌肉無力起病，表現(xiàn)為握筆寫字、系鞋帶、持筷費(fèi)力等，也可為舉臂過肩費(fèi)力，拿梳子梳頭、穿套頭毛衣、舉重物費(fèi)力等;如腰段區(qū)域運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元首先受累，可以是大腿力量差，表現(xiàn)為爬樓梯費(fèi)力，也可以是腳無力，表現(xiàn)為腳不能背伸，地面不平容易絆倒等;如果延髓區(qū)域受累，患者可以首先表現(xiàn)為說話聲音不清晰、飲水嗆咳、咀嚼費(fèi)力等;如果胸段區(qū)域受累，患者可能會(huì)因呼吸困難在呼吸科就診。隨著疾病發(fā)展，肌肉無力、肌肉萎縮可以從一個(gè)區(qū)域發(fā)展到另外的區(qū)域，最終四肢肌肉無力、肌肉萎縮，不能活動(dòng)，嚴(yán)重吞咽困難需要輔助進(jìn)食，嚴(yán)重的構(gòu)音障礙，甚至不能發(fā)音，嚴(yán)重的呼吸困難需要輔助呼吸等�；颊叩难矍蜻\(yùn)動(dòng)肌肉和括約肌功能一般并不受累，但病程足夠長(zhǎng)的有些晚期患者也可能會(huì)被累及。大約20%～50%的患者可以有認(rèn)知功能障礙和行為異常的表現(xiàn)，5%～15%的患者甚至可能發(fā)展為額顳葉癡呆。大部分患者發(fā)病后平均3～5年因呼吸衰竭死亡，但5%～10%的患者可以存活10年以上。

　　【科普講堂】肌萎縮側(cè)索硬化的檢查、診斷

　　ALS患者的檢查主要包括詳細(xì)的神經(jīng)科查體、神經(jīng)電生理檢查、神經(jīng)影像學(xué)檢查、血液學(xué)檢查等。神經(jīng)科查體除了可以發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮、肌肉無力、肌肉顫動(dòng)等下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)，重要的是發(fā)現(xiàn)病理征、肌張力增高等錐體束受損的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的證據(jù)。神經(jīng)電生理檢查除發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)表現(xiàn)證實(shí)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害及受累區(qū)域外，還幫助排除其他下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累疾病。神經(jīng)影像學(xué)如頭、頸、胸、腰MRI檢查主要幫助排除結(jié)構(gòu)性病變。血液學(xué)檢查如免疫、腫瘤、副腫瘤等，甚至腰穿腦脊液檢查，主要排除類ALS綜合征。由于有5～10%的患者由ALS基因變異所致，明確病因?qū)︻A(yù)后判斷、精準(zhǔn)治療、甚至家族咨詢有重要意義，有家族史的患者建議進(jìn)行基因檢測(cè)，散發(fā)患者是否進(jìn)行基因檢測(cè)需要征詢患者對(duì)意愿綜合考慮，尤其對(duì)發(fā)病年齡早、伴有認(rèn)知障礙或行為障礙、病程進(jìn)展很快或很慢的患者，建議進(jìn)行基因檢查以明確診斷。

　　【科普講堂】肌萎縮側(cè)索硬化的早期治療、干預(yù)

　　雖然ALS目前無法治愈，但早期診斷，早期治療，使用延緩病情發(fā)展對(duì)藥物盡可能延長(zhǎng)生存期，并進(jìn)行包括營(yíng)養(yǎng)管理、呼吸支持和對(duì)癥治療等綜合管理改善患者的生活質(zhì)量，對(duì)患者至關(guān)重要。目前利魯唑、依達(dá)拉奉已被多個(gè)國(guó)家和我國(guó)批準(zhǔn)用于延緩ALS的治療。針對(duì)吞咽困難的患者，也開發(fā)了利魯唑口服懸液;依達(dá)拉奉需要靜脈輸注，也開發(fā)了舌下含化片劑，更有利于患者應(yīng)用。此外，苯丁酸鈉-�；撬岫�醇和大劑量甲鈷胺在部分國(guó)家也被批準(zhǔn)用于ALS的治療，總體來看其作用均較輕微。然而，近年來隨著對(duì)ALS發(fā)病機(jī)制和遺傳背景的深入研究以及多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的開展，藥物治療方面已經(jīng)取得了一些重要的進(jìn)展。如，2023年發(fā)表在Cell Stem Cell雜志的鹽酸羅匹尼羅治療ALS的I/IIa期臨床試驗(yàn)表明羅匹尼羅治療ALS的安全性和潛在的治療益處;反義寡核苷酸治療SOD1突變ALS患者的研究顯示可以降低腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈水平，但ALS功能評(píng)分并無明顯改善，在美國(guó)被批準(zhǔn)用于SOD1基因變異的患者的治療;針對(duì)FUS基因、ATXN2基因的反義寡核苷酸治療的臨床試驗(yàn)正在患者招募中;腺病毒相關(guān)病毒介導(dǎo)的基因治療和細(xì)胞治療也在不斷探索和發(fā)展中。此外，根據(jù)患者情況，可以選用不同的對(duì)癥治療藥物以改善抑郁、焦慮、失眠、流涎、肢體痙攣、疼痛等癥狀，同時(shí)呼吸和營(yíng)養(yǎng)管理也需要給予充分的關(guān)注。

（責(zé)任編輯：華康）