蛋白質(zhì)降解技術(shù)迎來(lái)升級(jí)。據(jù)最新一期《自然·化學(xué)生物學(xué)》雜志報(bào)道，奧地利科學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究中心領(lǐng)導(dǎo)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種新策略，讓單個(gè)藥物分子可同時(shí)調(diào)動(dòng)兩套蛋白清除系統(tǒng)，為抗癌藥增加“備用通路”，有望降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

　　傳統(tǒng)藥物大多通過(guò)抑制蛋白活性發(fā)揮作用，相當(dāng)于讓目標(biāo)分子“失聲”，但并不會(huì)清除蛋白本身。近年來(lái)興起的靶向蛋白降解技術(shù)則更進(jìn)一步，其原理是利用細(xì)胞內(nèi)部天然存在的“垃圾處理系統(tǒng)”，通過(guò)小分子藥物將目標(biāo)蛋白拉近E3連接酶，由后者為目標(biāo)蛋白貼上“銷毀標(biāo)簽”，再交由蛋白酶體降解。與傳統(tǒng)抑制劑不同，這種方法能徹底清除蛋白。

　　但迄今為止，大多數(shù)降解劑都只依賴單一的E3連接酶。一旦癌細(xì)胞發(fā)生突變，切斷這條降解通路，藥物就會(huì)失去作用。這種“單點(diǎn)故障”被認(rèn)為是靶向蛋白降解藥物走向臨床的重要障礙。

　　此次研究聚焦一種針對(duì)SMARCA2/4蛋白的小分子。SMARCA2和SMARCA4是BAF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的核心組成部分，參與基因表達(dá)調(diào)控，在多種癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

　　進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，這兩條降解通路彼此獨(dú)立，任何一條都足以完成目標(biāo)蛋白清除。只有同時(shí)關(guān)閉兩套系統(tǒng)時(shí)，藥物才徹底失效。這意味著，即使一條路徑被癌細(xì)胞關(guān)閉，另一條仍可繼續(xù)發(fā)揮作用。

　　更令人關(guān)注的是，這種雙通路并非固定不變。只需對(duì)小分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行微小修改，就可以改變它優(yōu)先調(diào)用哪一種E3連接酶。而連接酶自身的輕微遺傳變化，也會(huì)影響藥物選擇哪條路徑。這意味著未來(lái)科學(xué)家不僅能設(shè)計(jì)“多通路藥物”，還可以精準(zhǔn)調(diào)節(jié)其工作方式。

（責(zé)任編輯：華康）